’≥м≥¤ > —интез та вивченн¤ протипухлинноњ активност≥ пох≥дних 2-ариламшо-2-т≥азол≥н-4-≥он≥в

—интез та вивченн¤ протипухлинноњ активност≥ пох≥дних 2-ариламшо-2-т≥азол≥н-4-≥он≥в

ƒосл≥дженн¤ пох≥дних 4-т≥азол≥дону Ї важливою проблемою сучасноњ орган≥чноњ та фармацевтичноњ х≥м≥њ. ¬ медичну практику впроваджено стиму≠л¤тори ендогенного ≥нсул≥ну (трогл≥тазон, п≥огл≥тазон), ≥нг≥б≥тор альдозоредуктази (епальрестат). –¤д пох≥дних т≥азол≥дину знаход¤тьс¤ на р≥зних стад≥¤х докл≥н≥чних та кл≥н≥чних досл≥джень ¤к потенц≥йн≥ антитиреоњдн≥, протиза≠пальн≥, антим≥кробн≥, серцево-судинн≥, тромбол≥тичн≥ засоби. ” фармаколог≥чному спектр≥ зазначених гетероцикл≥в важливе м≥сце займаЇ ≥ протипухлинна активн≥сть.

ћетою досл≥дженн¤ був пошук структури-л≥дера (анг. lead-compound) з протипухлинною д≥Їю серед пох≥дних 2-арилам≥но-2-т≥азол≥н-4-он≥в. ƒл¤ синтезу комб≥наторноњ б≥бл≥отеки на основ≥ 4-т≥азол≥донового каркасу (анг. templatе) було використано запропонований.шшињ ран≥ше п≥дх≥д, що базуЇть≠с¤ на використанн≥ 2-карбетоксиметилт≥от≥азол≥н-2-ону-4 ¤к вих≥дноњ сполу≠ки (метод ј). ѕаралельно проведено зустр≥чний синтез (метод Ѕ) де¤ких сполук на основ≥ арилт≥осечовин.

ƒл¤ синтезованих 2-арилам≥нот≥азол≥н-2-он≥в, ¤к≥ не мають метильного зам≥сника при екзоцикл≥чному атом≥ азоту, характерна прототропна ам≥но-≥м≥нна таутомер≥¤, причому ≥м≥ноформа може ≥снувати у вигл¤д≥ Z- ≥ ≈-енант≥омерних форм.

—труктуру синтезованих сполук, а також ≥снуванн¤ прототропноњ ам≥но-≥м≥нноњ таутомер≥њ дл¤ речовин п≥дтверджено методом ѕћ–-спектроскоп≥њ. «окрема, у спектрах ѕћ– зазначених сполук спостер≥гаЇтьс¤ характерне подвоЇнн¤ сигнал≥в, ¤ке зумовлено ≥снуванн¤м в розчин≥ динам≥ч≠ноњ р≥вноваги зм≥но- та ≥м≥ноформ. —п≥вв≥дношенн¤ таутомер≥в на основ≥ кривоњ ≥нтегральноњ ≥нтенсивност≥ становить - 1:1. —игнал гру≠пи NH ≥м≥ноформи знаходитьс¤ в слабшому магн≥тному пол≥ пор≥вн¤но з в≥дпов≥дним сигналом ам≥ноформи. ƒл¤ ≥нших протон≥в молекул таутомер≥в спостер≥гаЇтьс¤ протилежна картина (сигнали протон≥в ам≥ноформи знаход¤ть≠с¤ у слабшому магн≥тному пол≥).

Ѕ≥олог≥чн≥ досл≥дженн¤ синтезованих сполук проводились у сп≥впрац≥ з Ќац≥ональним ≥нститутом раку, —Ўј (National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA). ѕрескрин≥нг синтезованих сполук зд≥йснювали на трьох л≥н≥¤х ракових кл≥тин (¬reast, Non-Small Cell Lung, CNS) при одн≥й стандартн≥й кон≠центрац≥њ речовини (табл.).

ќдна ≥з синтезованих сполук усп≥шно пройшла етап прескрин≥нгу. ƒл¤ зазначеноњ речовини тотальна м≥тотична активн≥сть на культур≥ Non-Small Cell Lung становила менше 35 % пор≥вн¤но з контролем. —полука була в≥д≥бра≠на дл¤ подальшого тестуванн¤ на 60 л≥н≥¤х пухлинних кл≥тин людини.

–¤д сполук показали пом≥рний ефект. ћ≥тотична активн≥сть пор≥вн¤≠но з контролем дл¤ хоча б одн≥Їњ з трьох кл≥тинних л≥н≥й не перевищувала 58 %.

Ќаприк≥нц≥ сл≥д зазначити, що активн≥сть сполук з ќЌ-групою у положенн≥ арильного радикала 2-арилам≥нот≥азол≥н-2-он≥в-4 виша, н≥ж в аналог≥чних

–езультати прескрин≥нгу синтезованих сполук на протиракову активн≥сть

структур з м-положенн¤м групи. «ам≥на ќЌ-групи на ќ—2Ќ5 призводить до повноњ втрати активност≥. ¬веденн¤ зам≥сник≥в у положенн¤ 5 т≥азол≥динового циклу однозначно спри¤Ї посиленню протипухлинноњ д≥њ. —еред 5-≥затин≥л≥денпох≥дних 5-бром≥затин≥деновий каркас вигл¤даЇ б≥льш перспективним дл¤ пошуку структури-л≥дера з протипухлинною д≥Їю. Ќа активн≥сть 5-арил≥ден-зам≥шених пох≥дних критично впливаЇ характер зам≥сник≥в у фенольному ра≠дикал≥, що, на наш погл¤д, потребуЇ б≥льш детального вивченн¤ з допомогою синтезу нових комб≥наторних б≥бл≥отек. "„

—»Ќ“≈«, ‘≤«» ќ-’≤ћ≤„Ќ≤ “ј Ѕ≤ќЋќ√≤„Ќ≤ ¬Ћј—“»¬ќ—“≤

јЌ≤Ћ≤ƒ≤¬ Ќ≤“–ќ«јћ≤ў≈Ќ»’ N-‘≈Ќ≤ЋјЌ“–јЌ≤Ћќ¬»’  »—Ћќ“

ѕох≥дн≥ N-фен≥лантранiлових кислот (N-‘ј ) зарекомендували себе ¤к високоперспективн≥ б≥олог≥чно активн≥ речовини. ѕродовжуючи по≠шук нових б≥олог≥чно активних субстанц≥й серед пох≥дних N-‘ј , зд≥йсни≠ли синтез ан≥л≥д≥в N-(2'-н≥трофен≥л) антран≥ловоњ кислоти (IV а-в), а також зам≥щених 3,5-дин≤тро- (IV г-м) та «-н≥тро-N-фен≥лантран≥лових кислот (IV н-р).

—интез ан≥л≥н≥в N-‘ј  (IV а-р) зд≥йснено трьома методами ам≥дуванн¤м метилових еф≥р≥в (II) в≥дпов≥дних кислот (спос≥б ј), ам≥дуванн¤м хлоранг≥дрид≥в (III) у середовищ≥ сухого бензолу (спос≥б Ѕ) та шл¤хом безпосередньоњ д≥њ на N-‘ј  (1) тюн≥лхлоридом або пентахлоридом фосфору без розчинника з подальшим ам≥дуванн¤м ариламшами за одну стад≥ю без вид≥ленн¤ хлоранг≥д≠рид≥в (спос≥б ¬).

ќптимальним д≥¤ синтезу ан≥л≥д≥в N-‘ј  (IV) ви¤вивс¤ спос≥б ¬, перевагою ¤кого Ї простота виконанн¤ синтезу, високий вих≥д ц≥льового продук≠ту, одностадшн≥сть та в≥дсутн≥сть вогненебезпечних розчинник≥в

јн≥л≥ди N-‘ј  (IV а-р) ¤вт¤ють собою жовт≥ або оранжев≥ кристал≥чн≥ речовини, на в≥дм≥ну в≥д вих≥дних кислот (≤) нерозчинн≥ у водних розчинах луг≥в, та добре розчинн≥ в етанон, ацетон≥, д≥оксан≥, диметилформамш≥. Ѕудо≠ву одержаних речовин п≥дтверджено зустр≥чним синтезом, даними елемент≠ного анал≥зу, ≤„-спектр≥в та ¤к≥сними реакц≥¤ми, а њх ≥ндив≥дуальн≥сть Ч методом тонкошаровоњ хроматограф≥њ.

¬ ≤„-спектрах ан≥л≥д≥в N-‘ј  ≥нтерпретовано основн≥ характери≠стичн≥ смуги поглинанн¤, що п≥дтверджують њхню будову (см -1) 3395Ч3225 (), 1659-1628 (), 1530-1500 (), 1350-1296 (). ” спектрограмах сполук (IV г-Ї, ≥) ви¤влено смугу вбиранн¤ в д≥л¤нц≥ 772Ч602 см-1 валентних ко≠ливань зв'¤зку —Ч —≤.

јн≥л≥ди N-‘ј  (IV) було досл≥джено на на¤вн≥сть протизапальноњ, д≥уре≠тичноњ, жовчог≥нноњ, нейролептичноњ та антим≥кробноњ активност≥. √ос≠тра токсичн≥сть ан≥л≥д≥в N-(2'-н≤трофен≤л) антранповоњ (IV а-в) та 3-н≥тро-N-фен≥лантран≥лових (IV н-р) кислот при внутр≥шньоочеревинному введенн≥ ви¤вл¤Їтьс¤ в межах 100Ч240 мг/кг, а ан≥л≥д≥в 3,5-дин≥тро-N-‘ј  при внутр≥шньошлунковому введенн≥ Ч б≥льше ¤к при 1500 мг/кг.

—крин≥нгов≥ досл≥дженн¤ показали, що протизапальну д≥ю на р≥вн≥ мефенамовоњ кислоти ви¤вл¤ють ан≥л≥ди дин≥тро-N-фен≥лантран≥ловоњ кисло≠ти (IV е, ≤) в доз≥ 25 мг/кг та 2 -метил-4 -н≥троан≥л≥д 3-н≥тро-N-(4 -етоксифен≥л) антран≥ловоњ кислоти (IVр) в доз≥ 0,1 DL50.

ƒ≥уретичн≥ властивост≥ на р≥вн≥ г≥пот≥азиду в доз≥ 50 мг/кг притаманн≥ т≥льки ан≥л≥дам 3,5-дин≥тро-N-‘ј  (≤Vд, IV Ї-к). јн≥л≥ди даного р¤ду (IV е, Ї, ≥) та≠кож ви¤вл¤ють пом≥рну жовчог≥нну активн≥сть у доз≥ екв≥молекул¤рн≥й ≈D50 оксафенам≥ду.

1	2	3

Ќазва: —интез та вивченн¤ протипухлинноњ активност≥ пох≥дних 2-ариламшо-2-т≥азол≥н-4-≥он≥в
ƒата публ≥кац≥њ: 2005-03-25 (1275 прочитано)