Хімія > Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 2-ариламшо-2-тіазолін-4-іонів

Аніліди N-ФАК (IV б, в, н) у дозі 0,1 ЕD50 потенціюють дію субнаркотичних доз барбітуратів, а речовини IV а, о, п, р виявляють слабкі аналептичні властивості.

СИНТЕЗ ТА ПРОТИВІРУСНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ 3-АРИЛАМІНО-6-К-4,5-ДИГІДРО-1,2,4-ТРИАЗИН-5-ОНУ

Для похідних 1,2,4-триазину характерний широкий спектр біологічної активності. Зокрема, поряд з високою протипухлинною активністю знайдена активність проти ВІЛ. Тому метою роботи став синтез та пошук противірусних препаратів серед похідних 1,2,4-триазину

1, 3: а - R = С(СН3)3, б - R = СН3, в - R = СН2С6Н2ОСН2(4): 2а, 4а:

R = С(СН3)3, R1R2=R3R4 = -ОСН2O-; 26: R = С(СН3)3, R1 = СООСН3, R2=Н; 2в:

R = С(СН3)3, R1 = Н, R2=СF3; 46: R=СН3, R3= СF3, R4= Н;

4в: R = СН2С6Н4ОСН3(4), R3 = СІ, R4= СН3(2).

Для вивчення зв'язку структура—противірусна активність в ряду похідних 1,2,4-триазину здійснено синтез похідних 6-R-3-ариламіно-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-ону 2 і 4 нуклеофільним заміщенням метилтіогрупи у вихід­них синтонах 1 і 3 на фрагмент відповідного ариламіну. Дезаміновані 6-R-3-метилсульфаніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-они 3 було отримано по­слідовною обробкою водної суспензії відповідних 4-аміно-6-R-3-метилсульфаніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онів 1 надлишком соляної кислоти, а потім еквімолярною кількістю нітриту натрію.

При вивченні нуклеофільного заміщення метилтіогрупи у сполуках 1 і З на залишок ароматичного аміну встановлено, що оптимальним є нагрівання еквімолярної суміші відповідних реагентів без розчинника на масляному огрівнику при температурі 150—170 °С. Відмічено, що вихід 4-аміно-З-ариламіно-6-К-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онів (2 а-в) нижчий, ніж дезамінованих 3-ариламінотриазинів (4 а-в).

У спектрах ПМР 6-К-3-ариламіно-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онів (4 а-в) однопротонний синглет NH-групи триазинового кільця зареєстрований у ділянці 11,72—11,97 м.д., тоді як сигнал NН-групи залишку ариламіну розташований у більш сильному полі при 8,39 — 9,13 м.д. Аналогічний сигнал амідинового протона похідних 4-аміно-6-К-3-ариламіно-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онів (2 а-в) спостерігається приблизно у тій же ділянці спектра — 8,94— 9,58 м.д. Характерною особливістю спектрів сполук (2 а-в) є наявність двопротонного синглету NNН2-аміногрупи у ділянці 5,58—5,72 м.д..

СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧНЕ ВИЗНАЧЕННЯ 10-АЛКІЛПОХІДНИХ ФЕНОТІАЗИНУ В ЛІКАРСЬКИХ ФОРМАХ З ВИКОРИСТАННЯМ ПЕРОКСИКИСЛОТНОГО ОКИСНЕННЯ

Лікарські препарати аміназин, етаперазин, трифтазин, тіоридазин і ди­празин за хімічною будовою належать до 10-алкілпохідних фенотіазину і ши­роко застосовуються у клінічній практиці як седативні, нейролептичні, а також протигістамінні і протиблювотні (дипразин, етаперазин) засоби.

Кількісне визначення препаратів у субстанціях згідно з нормативно-тех­нічною документацією (НТД) виконують методом неводної ацидиметрії або алкаліметрії — потенціометричне (дипразин), у пігулках і драже — методом прямої УФ-спектрофотометрії або алкаліметрично (дипразин), а в розчинах для ін'єкцій — за вмістом азоту за К'єльдалем (аміназин), методом УФ-спектрофотометрії або алкаліметрично після вилучення визначуваної ре­човини досліджуваного розчину (дипразин).

Крім офіційних, у літературі описано високочутливі методики кількісного визначення похідних фенотіазину в лікарських формах методами хроматографії, спектрофотометрії, екстракційної фотометрії, потенціометрії, амперометрії, полярографії, флуориметрії, хемілюмінесценції, кінетичним методом аналізу та ін.

Зокрема, для спектрофотометричного визначення фенотіазинів переваж­но використовують реакції одноелектронного окиснення їх до забарвлених катіон-радикалів фенотіазонію, а визначення виконують у сильно кислому середовищі за характерною смугою вбирання світла у видимій ділянці спектра. Як окисники запропоновано пербромат, N-сукцинімід, хлорамін, молібдат, гексаціаноферат, солі феруму (111), церію (IV), монопероксосульфатна та азотна кислоти, пероксид водню та ін. Переважна більшість з них незадовільна з різних причин: вимагають нагрівання, максимально можлива оптична густина розчину встановлюється здебільшого протягом тривалого часу. Вихід продукту аналітичної реакції знач­ною мірою залежить від умов її проведення: вільні радикали фенотіазонію стійкі лише у сильно кислому середовищі і піддаються гідролізу з утворенням без­барвних S-оксидів. Для одержання задовільних результатів слід суворо дотри­муватися постійності умов виконання реакцій зі стандартним і досліджуваним розчинами.

Неабиякий інтерес для спектрофотометричного визначення похідних фенотіазину виявляють реакції пероксикислотного окиснення з утворенням відпо­відних сульфоксидних похідних. Для пероксикислотного окиснення на відміну від багатьох інших відомих реагентів на фенотіазини характерне швидке до­сягнення та стале значення величини оптичної густини розчинів продуктів реакції в широкому інтервалі рН середовища.

Так, визначення дипразину (прометазину) у розчині для вживання реr оs згідно з Фармакопеєю Великобританії пропонується виконувати після його попереднього окиснення до S-оксиду виготовленим іn situ розчином пероцтової кислоти. Утворення сульфоксиду в даній реакції відбувається за ра­хунок електрофільної атаки β-атома кисню пероксикислоти на атом сірки згідно з рівнянням.

Однак використана як окисник пероцтова кислота — малотривка сполу­ка, а наявність пероксиду водню у її розчинах може ускладнювати аналіз внас­лідок ініціювання перебігу побічних реакцій окиснення. Мабуть, через те аналіз розчину дипразину за вищезгаданою методикою виконують лише після попе­реднього вилучення дипразину з досліджуваної лікарської форми.

Цих недоліків можна уникнути, застосовуючи замість пероцтової кислоти як окисник вищі аліфатичні дипероксикарбонові кислоти. У розведених розчинах вищі аліфатичні пероксикислоти значно стійкіші порівняно з пероцтовою кис­лотою. Реакції їх термолізу та гідролітичного розщеплення в умовах аналізу — кінетичне загальмовані, а тому пероксид водню не утворюється, їх легко одержа­ти з дикарбонових кислот і пероксиду водню в чистому стані і достатньо тривкі у часі. Реальний окисно-відновний потенціал розчинів дипероксидикар-бонових кислот у середовищі 0,1 М хлористоводневої кислоти і 0,2 М калію хлориду становить 1,56 В, що свідчить про їх порівняно високу окиснювальну здатність. Характерною особливістю розчинів дипероксидикарбонових кис­лот є відсутність впливу відповідних дикарбонових кислот — продуктів їх термічного розпаду — на величину електрохімічного потенціалу системи.

В даній роботі вивчали кінетику і стехіометрію реакцій окиснення 10-алкілпохідних фенотіазину аліфатичними дипероксикарбоновими кислотами у водних розчинах, з'ясували оптимальні умови їх перебігу, здійснили ідентифікацію утворених продуктів реакції з метою широкого застосування їх у фармацевтичному аналізі.

ПОШУК РЕЧОВИН, ЯКІ ПОЛІПШУЮТЬ ПРОЦЕСИ ПАМ'ЯТІ, СЕРЕД 1,2-ДИГІДРО-ЗЯ-1,3,4-БЕНЗОТРИАЗЕПШ-2-ОНІВ І -2-ТЮНІВ

Відомо, що препарати 1,4-бензодіазепінового ряду неоднозначне впливають на здібність до навчання і на процеси пам'яті. В літературі є дані про те, що під впливом деяких бензодіазепінових транквілізаторів відбувається полег­шення цих процесів, однак при збільшенні дози ефект поліпшення пам'яті зникає. Є також повідомлення про те, що діазепам залежно від умов екс­перименту і величини дози по-різному впливає на процеси пам'яті. Феназе-пам у низьких дозах полегшує процеси фіксації та консолідації пам'ятного сліду, а у високих дозах погіршує їх. Гідазепам, на відміну від феназепаму, в широкому діапазоні доз позитивно впливає на здібність до навчання та на процеси пам'яті і не чинить властивий для багатьох бензодіазепінів негатив­ний вплив на пам'ять. Навчальні тести, проведені у клініці на здорових добровольцях, показали, що триазолам у малих дозах поліпшує пригадування інформації, одержаної до введення цього препарату, а лоразипам, темазепам, алпразолам, навпаки, погіршують пам'ять. Це підтверджується і в експе­рименті на тваринах.

Згідно з літературними даними гетероаналоги 1,2-дигідро-ЗЯ-1,4-бензодіазепін-2-онів, зокрема 1,2-дигідро-ЗЯ-1,3,4-бензотриазепін-2-они, мають широкий спектр біологічної активності і являють інтерес як потенційні лікар­ські засоби для лікування ряду захворювань: депресій, остеопорозів, пухлин тощо. Проте даних стосовно вивчення впливу похідних 1,3,4-бензотриа-зепіну на пам'ять в літературі не знайдено.

СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ, БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ 9-АЦЕТИЛ- ТА АРИЛАМІНОПОХІДНИХ 5-НІТРОАКРИДИНУ

Похідні акридину — відомі антимікробні агенти, дія яких обумов­лена інактивацією ДНК. К активність грунтується на здатності зв'язуван­ня з нуклеїновими кислотами, що зумовлює вплив на епісомальні генетичні елементи бактерій. Наше дослідження спрямоване на виявлення нових речовин, які мають бактеріостатичну, протизапальну, фунгістатичну та анал­гетичну активність серед похідних 5-нітроакридину.

5-Нітро-9-хлоракридини (І) синтезовано циклізацією 3-нітро-М-фенілан-транілових кислот дворазовим за вагою надлишком хлорокису фосфору без розчинника.

При взаємодії 9-хлоракридинів (І) з ариламіном і карбонатом амонію синтезовано відповідно 5-нітро-9-N-арила,міноакрилини (II) та 9-амiноакриди-ни (IIІ). Експериментальне встановлено, що синтез 9-N-ариламіноакридинів (II а-є) доцільніше проводити в середовищі діоксану у присутності хлористоводневої кислоти (спосіб Б). Перевагами описаного методу є скорочення часу проведення синтезу, легкість проведення експерименту, високий вихід цільо­вих продуктів. Ацетилування 9-аміноакридинів (III) проводили шля­хом їх нагрівання з оцтовим ангідридом у середовищі піридину у співвідношенні 1:1 або 1:3. У результаті відповідно було отримано 9-моноацетиламіноакриди-ни (IV) та 9-діацетиламіноакридини (V).

1	2	3

Назва: Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 2-ариламшо-2-тіазолін-4-іонів
Дата публікації: 2005-03-25 (1275 прочитано)